Un ventilador robótico blando implantable aumenta la inspiración en un modelo de cerdo con insuficiencia respiratoria

Dec 07, 2023

Nature Biomedical Engineering volumen 7, páginas 110–123 (2023)Citar este artículo

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Detalles de métricas

La disfunción diafragmática grave puede provocar insuficiencia respiratoria y la necesidad de ventilación mecánica permanente. Sin embargo, la conexión permanente a un ventilador mecánico a través de la boca o mediante traqueotomía puede dificultar el habla, la capacidad de tragar y la movilidad de un paciente. Aquí mostramos, en un modelo porcino de insuficiencia respiratoria variada, que un actuador robótico suave contráctil implantado sobre el diafragma aumenta su movimiento durante la inspiración. La actuación sincronizada del implante asistido por diafragma con el esfuerzo respiratorio nativo aumentó los volúmenes corrientes y mantuvo las tasas de flujo de ventilación dentro del rango normal. Los implantes robóticos que intervienen en el diafragma en lugar de en las vías respiratorias superiores y que aumentan las métricas fisiológicas de la ventilación pueden restaurar el rendimiento respiratorio sin sacrificar la calidad de vida.

El diafragma es el principal músculo responsable de la inspiración y aporta hasta el 70 % del volumen corriente inspiratorio en un individuo sano1,2. La disfunción del diafragma puede resultar de una variedad de etiologías que incluyen traumatismo del nervio frénico3 y enfermedad neuromuscular4,5. Debido a la naturaleza degenerativa de muchas de estas etiologías, la insuficiencia respiratoria mecánica existe como un espectro continuo de disfunción. La disfunción grave del diafragma o la parálisis pueden provocar insuficiencia respiratoria crónica. Cuando la enfermedad progresa más allá de la capacidad de tratamiento del tratamiento no invasivo, los pacientes deben tomar la difícil decisión de optar por ventilación invasiva permanente a través de una traqueotomía o buscar cuidados paliativos con una comprensión de la naturaleza terminal de su enfermedad. La ventilación invasiva puede interferir con muchos aspectos de la calidad de vida de un paciente, como dificultar el habla, requerir atención a tiempo completo y posiblemente hacer que el paciente sea trasladado a un centro de atención. Existe una necesidad urgente de opciones de ventilación terapéutica que restablezcan el rendimiento respiratorio sin sacrificar la calidad de vida, especialmente para aquellos con los casos más graves de disfunción del diafragma.

La respiración es un proceso fundamentalmente mecánico. El diafragma es un músculo en forma de cúpula que impulsa hasta el 70 % de la respiración1,6. Los actuadores robóticos blandos son ideales para reproducir contracciones musculares complejas y repetitivas, como la del diafragma, mientras interactúan de forma no destructiva con el tejido biológico. Previamente, los actuadores blandos totalmente implantados han demostrado la capacidad de aumentar la función cardíaca7,8,9,10,11 y muchos otros dispositivos robóticos implantables desarrollados recientemente han demostrado su utilidad en una amplia variedad de aplicaciones biológicas12,13,14,15,16,17, 18,19,20. Debido a la naturaleza mecánica de la insuficiencia respiratoria, especialmente en el contexto de condiciones como la distrofia muscular, los actuadores robóticos blandos implantados aplicados al diafragma tienen el potencial de apoyar mecánicamente y aumentar su función. Hay un trabajo previo mínimo que investiga la robótica blanda aplicada al aumento de la respiración; uno de los pocos ejemplos informa una hoja de elastómero dieléctrico utilizada para reemplazar completamente un diafragma extirpado y generar movimiento12,21. Por el contrario, el trabajo presentado aquí deja intacto el diafragma nativo mientras demuestra la función en términos de aumento de métricas fisiológicas clínicamente relevantes (flujos de ventilación, volúmenes y presiones) además del movimiento del diafragma en un modelo porcino in vivo en lugar de replicar únicamente el movimiento del diafragma mientras escisión del diafragma nativo.

Aquí demostramos un sistema de asistencia de diafragma que funciona como un ventilador implantable mediante el uso de actuadores robóticos suaves para aumentar mecánicamente la función del diafragma durante la inhalación, aumentando la inspiración. Como prueba de concepto, simulamos un rango de insuficiencia respiratoria dentro de cada animal, específicamente, inducimos depresión respiratoria a través de anestésicos y parálisis del diafragma cortando el nervio frénico, y luego demostramos la capacidad del sistema de asistencia para aumentar los flujos respiratorios, Volúmenes y presiones. También investigamos métricas específicas de la función inspiratoria, incluido el flujo inspiratorio máximo y la presión transdiafragmática22. Mostramos que para lograr una asistencia de inspiración efectiva, la actuación del sistema de asistencia debe sincronizarse con el esfuerzo respiratorio subyacente del sujeto. Para lograrlo, hemos construido un sistema de control en el que la actuación se dispara al comienzo de la inspiración. A través de un análisis de las formas de onda respiratorias, investigamos la alineación óptima de la actuación con el esfuerzo respiratorio nativo del sujeto. Al aumentar la función del diafragma de forma biomimética, demostramos la reproducción y el aumento de la biomecánica nativa de la respiración en la que una presión pleural y alveolar negativa impulsa el flujo de aire, a diferencia de la ventilación con presión positiva de la ventilación mecánica estándar.

Como se muestra en el esquema de la Fig. 1a, cuando el diafragma se contrae, la longitud del arco del diafragma se acorta y toda la hoja del diafragma se mueve hacia abajo, actuando como una bomba. El volumen de la cavidad torácica aumenta y la presión disminuye, lo que finalmente impulsa la respiración.

a, Esquema que representa la sección transversal lateral del diafragma nativo anclado a las costillas en un estado relajado (izquierda) y contraído (derecha). b, Esquema de los componentes que componen un único PAM. c, Imágenes de un solo PAM en un estado presurizado y sin presión. d, Esquema transversal lateral de la estrategia para aumentar el movimiento del diafragma colocando PAM por encima del diafragma. El PAM se adapta al diafragma relajado en su estado sin presión (izquierda) y empuja el diafragma caudalmente en su estado presurizado (derecha). e, Visualización de la colocación de PAM (en negro) por encima del diafragma en un modelo de cerdo vivo. f, g, Vista de fluoroscopia lateral del diafragma porcino in vivo con PAM en un estado sin presión (f) y presurizado (g) (videos fluoroscópicos disponibles como Video complementario 1). El globo lleno de aire del actuador está delineado con una línea discontinua e indicado por una flecha. A y P indican la dirección anterior y posterior del animal, respectivamente.

Nuestra estrategia tiene como objetivo aprovechar la función contráctil de los músculos artificiales neumáticos (PAM) para imitar y aumentar la contracción nativa del diafragma. Optamos por un PAM de tipo McKibben, un tipo de actuador suave clásico con un proceso de fabricación simple y generación de alta fuerza23,24 que es capaz de imitar y aumentar los sistemas biológicos7,8,13. En su forma más simple, los actuadores McKibben están compuestos por una malla tejida expandible que rodea una vejiga conectada a una línea de aire (Fig. 1b) (Métodos). Cuando se presuriza la vejiga, la malla se expande radialmente e impulsa la contracción lineal (Fig. 1c). Los actuadores McKibben utilizados en este trabajo pueden generar hasta 40 N de fuerza contráctil bajo una presurización de 20 psi (datos extendidos, figuras 1 y 2 y notas complementarias). Conceptualmente, aprovechamos la contracción lineal de estos PAM colocándolos por encima del diafragma nativo para que el PAM relajado se ajuste a la curvatura nativa del diafragma (Fig. 1d). Imitando el diafragma nativo, anclamos los extremos de las PAM a las costillas (Métodos). Con la presurización, la longitud del PAM se acorta, la longitud del arco se acorta y el PAM empuja mecánicamente el diafragma hacia abajo (se muestra in situ en la Fig. 1 complementaria). El comportamiento del actuador se rige por el grado de presurización. Las formas de onda de presurización establecidas están programadas para el sistema de control y los reguladores electroneumáticos. La caracterización in vitro e in vivo del comportamiento del actuador cuando se controla mediante diferentes formas de onda de presurización se incluye en las figuras de datos ampliados. 1 y 2

En contraste con el diafragma artificial dieléctrico12, nuestro sistema de asistencia de diafragma utiliza un conjunto de dos PAM lineales, deja el diafragma nativo intacto y tiene una presencia de bajo perfil (desinflado: 5 ml de volumen, inflado: 17 ml de volumen). Para probar este concepto en un modelo porcino vivo, implantamos quirúrgicamente un par de actuadores McKibben en una dirección anterior a posterior lateral al corazón. La ubicación del actuador se visualiza en una representación tridimensional en la Fig. 1e. Se tomó fluoroscopia del diafragma a lo largo de los experimentos. La vista transversal lateral de la fluoroscopia muestra la realización de nuestra estrategia robótica suave en un modelo de cerdo in vivo (Fig. 1f, g).

Los actuadores empujan el diafragma caudalmente, aumentando el desplazamiento del diafragma. La ecografía se utiliza para visualizar y cuantificar el desplazamiento del diafragma (Fig. 2). La sección transversal del plano coronal del actuador y el diafragma se visualiza a través de una ultrasonografía bidimensional (modo B, brillo) del diafragma (Fig. 2a,b). Para cuantificar el movimiento del dispositivo y el diafragma, utilizamos ultrasonografía en modo M (movimiento) (Fig. 2c, d), que visualiza la imagen a lo largo de una sola línea, seleccionada dentro de la imagen en modo B, a lo largo del tiempo. El modo M presenta excelentes resoluciones axiales y temporales y es especialmente adecuado para el análisis de movimiento25. El actuador aumenta el desplazamiento del diafragma por respiración de 0,37 cm de desplazamiento de ventilación sin asistencia (Fig. 2c) a 1,92 cm de desplazamiento de ventilación asistida (Fig. 2d).

a,b, Vista bidimensional (modo B) del diafragma al final de la espiración (a) (dispositivo no presurizado, músculo relajado) y al final de la inspiración (b) (dispositivo presurizado, músculo contraído). c, d, evaluación en modo M del movimiento del diafragma durante la ventilación sin asistencia (c) y la ventilación asistida (d) (20 psi). Para todas las imágenes, la sonda se colocó en el espacio subcostal derecho, apuntando hacia la dirección craneal. Línea discontinua naranja, diafragma; elipse discontinua azul, sección transversal del actuador; estrella azul, posición espacial del diafragma.

Para evaluar la capacidad de nuestro sistema de asistencia de diafragma para aumentar la función respiratoria, los animales fueron instrumentados para recopilar datos fisiológicos, incluidos los flujos respiratorios, los volúmenes y las presiones dentro del sistema respiratorio (Fig. 2 complementaria). La presurización de los actuadores robóticos blandos se controló a través de un sistema de control personalizado; los datos de presión de actuación se ingresaron en el mismo sistema de adquisición de datos de alta resolución que los datos fisiológicos (Métodos).

La ventilación es clave para impulsar el intercambio de CO2, por lo que primero examinamos las formas de onda de flujo y volumen como métricas de la función ventilatoria. El flujo se mide con un espirómetro. El flujo inspiratorio máximo se puede utilizar como una métrica clínica de la función inspiratoria22, lo que produce una medición directa del efecto del sistema de asistencia del diafragma. La integración del flujo con respecto al tiempo produce una forma de onda de volumen a lo largo del tiempo. El volumen de cada respiración (volumen corriente) y su frecuencia (ventilación minuto) son los parámetros más relevantes en la medición directa de la ventilación. Las presiones dentro del sistema respiratorio, como las presiones pleural y abdominal, revelan información sobre la biomecánica respiratoria que impulsa físicamente la ventilación y se analizan más adelante en este trabajo.

Para comenzar cada estudio, el animal fue anestesiado apropiadamente con isoflurano y colocado en ventilación mecánica. El isoflurano induce una depresión respiratoria con volúmenes tidales disminuidos y frecuencia respiratoria aumentada que finalmente se combinan con una ventilación minuto reducida26. La depresión respiratoria secundaria al isoflurano se utiliza como nuestro modelo animal de referencia de insuficiencia respiratoria debida a hipoventilación. Cada sujeto tiene un impulso respiratorio reducido pero distinto de cero y una respuesta al CO2. Se utiliza ventilación mecánica para ayudar al animal durante la cirugía de implantación. Dentro de cada tema, presentamos una serie de desafíos respiratorios, recopilando datos durante los períodos de ventilación sin asistencia (en los que cualquier respiración espontánea se debe al impulso respiratorio nativo) y durante los períodos de ventilación asistida por actuador. La ventilación mecánica se utiliza para restaurar y mantener un estado de normoventilación después y entre desafíos respiratorios. Para investigar el efecto del sistema de asistencia de diafragma, se eligió un desafío respiratorio representativo por sujeto. El nervio frénico está intacto para todos los datos que se muestran en la Fig. 3.

a, Un segmento continuo representativo de las formas de onda de la presión de activación, el flujo y el volumen tidal del desafío respiratorio con el mayor aumento. El sombreado gris indica el período en el que el sistema de asistencia del diafragma está apagado y la respiración del sujeto no está asistida. b, Un conjunto representativo de presión de activación máxima, flujo inspiratorio máximo y volúmenes corrientes para un desafío respiratorio completo. El sombreado gris indica el período en que el sistema está apagado y la respiración no está asistida. ayb representan 1 réplica biológica. c,d, Comparación del flujo inspiratorio máximo promedio (c) y el volumen corriente (d) en el período de 30 s inmediatamente antes y después del punto en el que la asistencia se activa al principio (dos barras izquierdas por sujeto) y se desactiva en el final (dos barras a la derecha por sujeto) del desafío respiratorio (representado por las flechas en b y las líneas discontinuas grises en b–e) en 5 réplicas biológicas independientes (sujetos A–E, con 11–27 respiraciones por sujeto) . Cada punto gris en los gráficos representa repeticiones técnicas (1 respiración) dentro de los sujetos. e, Ventilación minuto normalizada según el peso corporal lograda durante el período de 30 s inmediatamente antes y después de que la asistencia se active al principio y se apague al final del desafío respiratorio en 5 réplicas biológicas independientes (sujetos A–E). El rango de ventilación por minuto normal, como se informa en la ref. 27, está indicado por el sombreado verde claro; las líneas continuas y discontinuas indican la media ± sd En c y d, los diagramas de barras y las barras de error muestran la media ± sd, *P < 0,001 utilizando una prueba de suma de rangos de Wilcoxon de dos colas.

Datos fuente

En una viñeta del sujeto con mejor respuesta (Fig. 3a), mostramos que el sistema de asistencia tiene la capacidad directa de aumentar el flujo inspiratorio máximo de 0,18 l s−1 a 0,59 l s−1 y el volumen corriente de 55 ml a 161 mililitros Cuando se reanuda la asistencia después de un breve período de respiración sin asistencia, el efecto de aumento de la actuación en las formas de onda de flujo y volumen se restablece casi inmediatamente en el transcurso de 2 respiraciones.

En la figura 3b se muestra un ejemplo de desafío respiratorio completo. Durante la ventilación sin asistencia al comienzo del desafío, el sujeto modela un estado de hipoventilación. Durante este período, los volúmenes corrientes y los flujos tienen un ligero aumento con el tiempo, lo que indica que el impulso respiratorio de referencia está respondiendo al estado creciente de CO2 debido a la ventilación por minuto baja no asistida (0,9 l min−1). Cuando se enciende la asistencia (como lo indica la forma de onda de la presión del actuador, el fondo blanco y la flecha negra), hay un salto claro en el flujo inspiratorio máximo (+0,20 l s−1, IC del 95 %: +0,19 l s−1 a +0,22 l s−1), volúmenes corrientes (63 ml, IC del 95 %: 58 ml a 68 ml) y ventilación por minuto (0,9 l min−1 a 3,1 l min−1). Los actuadores alternan entre un estado presurizado y despresurizado durante 10 min. Al final del desafío respiratorio cuando el esfuerzo respiratorio ha alcanzado un estado estable, la asistencia se apaga y vemos que el esfuerzo respiratorio desciende ligeramente (flujo inspiratorio pico: −0,09 l s−1, IC 95%: −0,08 a − 0,10; volumen corriente: −10 ml, IC del 95 %: −7 a −13 ml), pero mucho menos que el salto observado al comienzo de la prueba respiratoria.

El impulso respiratorio es un factor lento pero dinámico que subyace a todos los datos de la fisiología respiratoria. Como se ve en los primeros 200 s de la Fig. 3b, el impulso respiratorio aumenta visiblemente a medida que la ventilación por minuto baja conduce a la acumulación de CO2. Esta respuesta al CO2 es dinámica y varía entre sujetos en función de la respuesta de cada animal al isoflurano. Examinando las respiraciones inmediatamente antes y después de estos puntos de transición (de apagado a encendido y de encendido a apagado), podemos examinar el efecto directo del sistema de asistencia del diafragma en términos de aumento del volumen y el flujo inspiratorio máximo mientras se minimiza la influencia. de la línea de base cambiante.

Este análisis se realizó para un desafío respiratorio representativo para cada uno de los 5 sujetos. Estos 5 sujetos representan el subconjunto de experimentos realizados con desafíos respiratorios ininterrumpidos que recopilaron los datos de referencia sin asistencia tanto antes como después de la asistencia del dispositivo. Vemos un espectro de respuesta al sistema de asistencia del diafragma en todos los sujetos (Fig. 3c-e). Los sujetos se ordenan desde el cambio más grande en el volumen corriente al comienzo del desafío hasta el más pequeño (mejor respondedor a peor respondedor según la Fig. 3d). Encontramos que el sistema de asistencia de diafragma genera aumentos respiratorios mucho mayores al comienzo de una prueba (cuando se acaba de retirar el soporte de ventilación mecánica, la ventilación por minuto cae repentinamente y el estado de CO2 del animal aumenta rápidamente) que al final del desafío respiratorio cuando la línea de base respiratoria está relativamente más estabilizada (Fig. 3c-e).

El sujeto A respondió mucho más al sistema de asistencia que cualquier otro sujeto. En términos de volumen corriente, 4 de los 5 sujetos muestran un aumento de >30 ml por respiración al principio, mientras que solo 1 de los sujetos muestra un aumento sustancial del volumen corriente al final. De los 4 sujetos con menor respuesta (B, C, D, E), 3 muestran una respuesta leve al final, mientras que en el peor respondedor (E), la activación en general disminuyó las métricas de ventilación (Fig. 3c-e). El sujeto con la respuesta más débil tenía la ventilación por minuto normalizada por peso basal más alta al comienzo de la prueba (Fig. 3e) en comparación con otros sujetos.

La ventilación minuto normalizada según el peso corporal se utiliza para comparar estos resultados con la fisiología normal. La ventilación por minuto es una métrica de la tasa de ventilación, teniendo en cuenta tanto el volumen corriente como la frecuencia respiratoria. En un cerdo consciente normal, la ventilación por minuto normalizada según el peso corporal esperada es de 198 ml min−1 kg−1 ± 41 ml min−1 kg−1 con un rango de 104 ml min−1 kg−1 a 262 ml min− 1 kg−1 (ref. 27), indicado por el sombreado verde en la Fig. 3e. La ventilación asistida por actuador permitió que los 5 sujetos alcanzaran el rango inferior de la fisiología normal, y 2 de los sujetos incluso lograron una ventilación por minuto correspondiente a una desviación estándar por debajo de la media normal (Fig. 3e). Sin embargo, observamos que esta ventilación por minuto se logra con volúmenes tidales bajos y frecuencias respiratorias altas, lo que resulta en una ventilación alveolar más baja que la misma ventilación por minuto lograda con volúmenes tidales altos y frecuencias respiratorias bajas.

Al igual que con la ventilación mecánica estándar28,29, la sincronía paciente-ventilador en nuestro sistema es fundamental para la capacidad de aumentar la respiración. La ventilación asíncrona puede interferir de forma destructiva con el esfuerzo respiratorio subyacente, lo que lleva a una peor ventilación con asistencia que sin ella.

Para sincronizar la actuación de nuestro sistema de asistencia con el esfuerzo respiratorio subyacente del sujeto, construimos un sistema de control (Fig. 4a, b) que puede actuar sobre la base de la tasa de flujo respiratorio. El sistema utiliza el sensor de flujo de espirometría como fuente de datos. Los datos de flujo se leen en nuestro sistema de adquisición de datos. El software de análisis de datos asociado permite un voltaje de umbral establecido por el usuario; este voltaje de umbral se titula manualmente durante cada prueba respiratoria para lograr una sincronización cualitativamente buena. Cuando el caudal supera este umbral establecido, se activa un pulso digital y se envía al microcontrolador en nuestra caja de control. El microcontrolador activa una forma de onda de presión de actuación preestablecida de un ciclo de presurización y despresurización en el regulador electroneumático, llenando y vaciando los PAM con aire presurizado (más detalles en Métodos).

a, Esquema del sistema de control. Los datos del sensor de flujo de espirometría se introducen en el sistema de adquisición de datos; cuando el sensor de flujo cruza un umbral establecido, se envía un pulso de activación a la caja de control que activa una curva de actuación de presión establecida en el regulador electroneumático, modulando la presión dentro de los PAM. b, Un conjunto de formas de onda idealizadas (indicadas por el fondo verde) que muestran el mecanismo de sincronización. c,d, Un conjunto representativo de datos de forma de onda recopilados (presión de actuación, flujo y volumen tidal) de 1 sujeto para un esquema de actuación independiente establecido (c) y un esquema de actuación sincronizado (d). e,f, Un gráfico de enjambre que compara los volúmenes corrientes en estado estacionario (f) y los flujos inspiratorios máximos (e) generados con activación independiente (azul claro y amarillo claro) y con activación sincronizada (azul oscuro y naranja) para 6 réplicas biológicas independientes (sujetos A–F, con 119–419 respiraciones por sujeto). Cada punto en los gráficos representa repeticiones técnicas (1 respiración) dentro de los sujetos. g,h, análisis en modo M durante la actuación independiente (g) o sincronizada (h). Las flechas naranjas apuntan hacia la contracción asincrónica del músculo diafragmático. En e y f, los datos de estado estacionario se toman desde 5 min hasta el final del desafío respiratorio. Las barras negras de significación son los resultados de la comparación de medias de la prueba t de Welch bilateral. Las barras grises de significación son los resultados de una prueba F de dos muestras para varianzas iguales, *P < 0,001 para ambas pruebas estadísticas.

Datos fuente

Nuestro sistema de control puede implementar tanto un esquema de control rítmico establecido independiente del esfuerzo respiratorio nativo como un esquema de control dinámico sincronizado con el esfuerzo respiratorio subyacente. Debido al desajuste de fase y frecuencia entre la actuación independiente y el esfuerzo respiratorio subyacente, la interferencia mixta del actuador y el esfuerzo respiratorio subyacente se puede ver tanto en la forma de onda de flujo como de volumen (Fig. 4c). Por el contrario, la actuación bien sincronizada revela formas de onda de flujo y volumen mucho más homogéneas (Fig. 4d).

Dentro de cada sujeto, comparamos los volúmenes corrientes y los flujos inspiratorios máximos de un desafío representativo de actuación independiente con un desafío representativo de actuación sincronizada (detalles en Métodos). Encontramos que la actuación sincronizada produce consistentemente mucha menos variación en los volúmenes corrientes (Fig. 4e,f). Aunque en algunos sujetos, como el sujeto A, la activación independiente logró algunos volúmenes corrientes máximos más altos, la activación independiente también logró volúmenes corrientes mínimos más bajos en todos los sujetos debido a la desalineación de las activaciones con el esfuerzo respiratorio subyacente que condujo a una interferencia destructiva, o debido a la actuación sin respiración subyacente, lo que representa una respiración impulsada únicamente por el actuador. La desalineación entre la contracción diafragmática y el dispositivo durante la activación independiente se puede observar con ultrasonido en modo M (Fig. 4g), en contraste con la activación sincronizada (Fig. 4h). Los momentos asincrónicos de la contracción del diafragma nativo producen una forma de onda heterogénea, como lo indican las flechas naranjas en la Fig. 4g.

Fisiológicamente, la ventilación es necesaria para traer oxígeno (O2) y eliminar el dióxido de carbono (CO2) acumulado de la sangre. Los gases en sangre arterial (ABG, por sus siglas en inglés) son análisis de sangre discretos que brindan una vista instantánea del intercambio de gases y la homeostasis ácido-base, lo que permite medir las presiones parciales de O2 (PaO2) y CO2 (PaCO2), el pH y los bicarbonatos (HCO3−) en sangre arterial. sangre. PaCO2 es directa e inversamente proporcional a la ventilación alveolar y, por lo tanto, es una métrica representativa de la función ventilatoria. Solo el pH y el pCO2 se representan aquí en la Fig. 5, pero los parámetros ABG completos se informan en la Tabla complementaria 1 y se analizan en las Notas complementarias.

a, En un desafío respiratorio operado con activación independiente, se muestra un conjunto representativo de presiones de activación máximas, flujos inspiratorios máximos y volúmenes corrientes, y los valores de pH y pCO2 de gases en sangre arterial discretos. b, En un desafío respiratorio operado con activación sincronizada, se muestra un conjunto representativo de presiones de activación máximas, flujos inspiratorios máximos y volúmenes corrientes, y los valores de pH y pCO2 de gases en sangre arterial discretos tomados durante un desafío respiratorio completo. Los desafíos respiratorios representados en ayb se toman del mismo sujeto (1 réplica biológica). c, En otro animal (1 réplica biológica), comenzó un desafío respiratorio con un período de 2 min de ventilación sin soporte y activación sincronizada posterior. Se muestra un conjunto representativo de presiones de actuación máximas, flujos inspiratorios máximos y volúmenes corrientes, y los valores de pH y pCO2 de gases en sangre arterial discretos. El sombreado gris en c indica el período en que el sistema está apagado y la respiración no está asistida. En las filas inferiores de a–c, el sombreado verde claro indica el rango estándar de valores normales para cada métrica de gas en sangre arterial. Los ABG completos se pueden encontrar en la Tabla complementaria 1.

Datos fuente

Como se muestra en la sección anterior, la alta variación de la ventilación accionada de forma independiente mostró una interferencia mixta constructiva y destructiva (Fig. 4e,f) que condujo a peores resultados de ventilación. La misma variación en los flujos inspiratorios máximos y los volúmenes corrientes a lo largo del tiempo debido a la actuación independiente frente a la sincronizada se puede ver en la Fig. 5a,b. En estos dos desafíos respiratorios, un solo sujeto fue cambiado directamente de la ventilación mecánica estándar a nuestro sistema de asistencia con diafragma, evaluando su capacidad para mantener el intercambio de gases.

En la prueba de provocación respiratoria operada con actuación independiente (fig. 5a), vemos altos niveles de hipercapnia a lo largo del tiempo. Como resultado, se desarrolla acidosis respiratoria, que es una consecuencia directa del aumento de PaCO2 (Tabla complementaria 1a). Por el contrario, en un desafío respiratorio operado con actuación sincronizada en el mismo animal (Fig. 5b), los niveles de pCO2 se mantienen relativamente bien. La acidemia observada para este ensayo es una combinación de causas respiratorias y metabólicas (llamada acidosis mixta), con un componente respiratorio predominante (Tabla complementaria 1b y Notas complementarias).

En otro experimento sobre un tema diferente, se inició una prueba respiratoria con 2 minutos de ventilación sin soporte y luego se cambió a nuestro sistema de asistencia por diafragma, evaluando su capacidad para recuperarse de un período de ventilación sin soporte. Durante los 2 min de ventilación sin soporte, se acumulan rápidamente altos niveles de CO2 durante este breve período de tiempo (Fig. 5c). Después de 2 min, el sistema de asistencia de diafragma se activa con activación sincronizada. El aumento de la acidificación y la acumulación de CO2 se revierte y se observa cierta recuperación del estado hipercárbico en los primeros 10 minutos, con un ligero aumento en el CO2 alrededor de los 15 minutos del desafío.

Como se ve por la interferencia mixta en la Fig. 4c,g y la capacidad de actuación independiente para mantener el equilibrio de gases en sangre en la Fig. 5a, la alineación de la actuación con el esfuerzo respiratorio subyacente determinará críticamente la naturaleza constructiva versus destructiva de la interferencia. En los desafíos respiratorios que tenían un esquema de actuación independiente o un esquema de actuación mal sincronizado, encontramos los conjuntos de datos que proporcionan una variación natural en el momento de la actuación en relación con el esfuerzo respiratorio subyacente.

Debido a que la insuficiencia respiratoria mecánica existe como un espectro continuo de pérdida de función, analizamos las implicaciones de la sincronización en diferentes niveles de esfuerzo respiratorio inicial. Como se ve en la Fig. 3, existe una variación en la función respiratoria subyacente entre los sujetos. Para simular un cambio controlado en la función respiratoria subyacente dentro del mismo sujeto, cortamos el nervio frénico en algunos sujetos, simulando la parálisis del diafragma, en combinación con la depresión respiratoria debida al isoflurano (Métodos). La Fig. 6 muestra el análisis de la alineación de la sincronización del actuador con el esfuerzo respiratorio subyacente para dos desafíos respiratorios dentro del sujeto B: (1) el sujeto con la función del diafragma preservada (Fig. 6, izquierda) y (2) el sujeto con un frénico amputado nervio (Fig. 6, derecha).

a,b, Formas de onda de presión, flujo y volumen de actuación representativas para una sola respiración de un desafío respiratorio para un solo sujeto (1 réplica biológica) con un nervio frénico intacto (a) y un desafío con un nervio frénico cortado (b). Los círculos marcan las características que se pueden identificar a partir de las formas de onda, incluido el inicio de la activación (P0), el flujo inspiratorio máximo (Fpk), el inicio de la respiración (V0) y el volumen máximo (Vpk), con líneas discontinuas que indican el punto de tiempo de cada uno. característica. c, d, Un diagrama de dispersión del volumen inspiratorio máximo en relación con el tiempo entre Vpk y P0 para un desafío respiratorio con un nervio frénico intacto (c) (278 respiraciones) y un desafío con un nervio frénico cortado (d) (215 respiraciones ). e,f, Un diagrama de dispersión del volumen corriente en relación con el tiempo entre Vpk y P0 para un desafío respiratorio con un nervio frénico intacto (e) (278 respiraciones) y un desafío con un nervio frénico cortado (f) (215 respiraciones) . Todos los datos se toman del mismo sujeto (1 réplica biológica). Cada punto representa 1 réplica técnica (1 respiración).

Datos fuente

Para optimizar el aumento inspiratorio máximo, investigamos la relación del tiempo de las diferentes características de forma de onda con el volumen tidal resultante y el flujo inspiratorio máximo de cada respiración. El muestreo de alta frecuencia de nuestro sistema de adquisición de datos (1.000 Hz) permite una resolución temporal de milisegundos. Se escribió un software personalizado para analizar los datos de presión, flujo y volumen de actuación.

Identificamos los límites de respiración según lo determinado por los mínimos locales en la forma de onda de volumen (las ubicaciones de V0) y luego encontramos la distancia de tiempo entre las características de forma de onda identificadas para cada respiración individual (más detalles en Métodos). Las características de la forma de onda analizadas incluyen el inicio de una forma de onda de actuación (P0), el flujo inspiratorio máximo (Fpk), el inicio de la inspiración (V0), el inicio de la espiración (Vpk) y otros (Fig. 6a, b y la Fig. 3 complementaria) .

Las distancias entre las características actúan como diferentes métricas de alineación y aclaran qué factores son importantes a considerar para optimizar la sincronización. Hay muchas características diferentes y distancias de características que se pueden analizar. La Fig. 6c–f muestra la relación de tiempo entre el inicio de la espiración y la presión de activación (Vpk-P0), pero se muestran otras métricas en la Fig. 3 complementaria.

Examinamos la influencia de estas métricas de tiempo en el volumen corriente y el flujo inspiratorio máximo. Encontramos que las variables predictoras más importantes son las métricas de tiempo relacionadas con el inicio de la caducidad (Vpk). Con la función del diafragma preservada, existe una relación lineal débil entre Vpk-P0 y el flujo inspiratorio máximo (R2 = 0,31, P < 0,001) (Fig. 6c), y no hay correlación con el volumen corriente (R2 = 0,04, P = 0,001 ) (Figura 6e). Sin embargo, cuando se elimina la función del diafragma cortando el nervio frénico, surge una clara relación lineal entre Vpk-P0 y el volumen corriente (R2 = 0,84, P < 0,001) (Fig. 6f) y una relación más débil con el flujo inspiratorio máximo (R2 = 0.30, P < 0.001) (Fig. 6d).

En particular, no encontramos estas relaciones cuando usamos el tiempo entre el inicio de la actuación y el inicio de la inspiración (P0-V0) como métrica. No existe una relación lineal entre P0-V0 y el flujo inspiratorio máximo o el volumen corriente para los casos con y sin función de diafragma (Figura 4 complementaria).

Para comparar la biomecánica respiratoria de diferentes modos de respiración y ventilación, se analizan las formas de onda de la presión pleural (Ppl), la presión abdominal (Pab) y la presión transdiafragmática (Pdi; Pdi = Pab − Ppl). La presión transdiafragmática es una métrica de la función del diafragma6,30,31. La presión pleural y la presión abdominal se aproximan mediante un sensor montado en un catéter con globo colocado en el esófago y el estómago, respectivamente. Como estos sensores se aproximan a Ppl y Pab, las medidas se interpretan como medidas relativas y no absolutas (consulte Métodos para obtener información sobre instrumentación y normalización). Al analizar formas de onda de presión relativa, la métrica más informativa es el cambio máximo de presión por respiración.

En la Fig. 7a-c, mostramos que entre los sujetos (el sujeto C no estaba instrumentado para mediciones de presión y, por lo tanto, no se muestra), la ventilación asistida por actuador coincide más con la biomecánica respiratoria de la respiración espontánea que la ventilación mecánica. La ventilación mecánica empuja el aire hacia los pulmones, aumentando la presión pleural con la inspiración, mientras que tanto la ventilación asistida por actuador como la respiración espontánea generan una presión pleural negativa para impulsar el flujo de aire. Como el diafragma es pasivo en la ventilación mecánica, vemos un cambio insignificante en la presión abdominal, mientras que el movimiento caudal del diafragma tanto en la ventilación asistida por actuador como en la respiración espontánea aumenta la presión abdominal.

a–c, Cambio promedio en Ppl (a), Pab (b) y Pdi (c) por respiración bajo ventilación mecánica (MV), ventilación asistida por actuador (AAV) y respiración espontánea (SR) tomado de un estado estacionario representativo segmento de un desafío respiratorio para 4 réplicas biológicas independientes (sujetos A, B, D y E, con 11–32 respiraciones por sujeto). Cada punto gris en los gráficos representa réplicas técnicas dentro de los sujetos. d–f, formas de onda representativas de Ppl, Pab, Pdi y flujo para ventilación mecánica (d), ventilación asistida por actuador (e) y respiración espontánea no asistida (f) de un desafío respiratorio de 1 réplica biológica. El fondo gris y blanco alternado indica los límites de cada respiración. g, diagrama de Campbell respiratorio que traza los bucles de presión-volumen pleurales para respiraciones representativas de MV, AAV y SR para 1 réplica biológica. La dirección de la inspiración está indicada por la flecha. La distensibilidad de la pared torácica pasiva derivada de la VM se indica mediante la línea negra continua. Las regiones sombreadas delineadas por las líneas punteadas/discontinuas indican el área representativa del WOB. En a–c, los diagramas de barras y las barras de error muestran la media ± sd, *P < 0.001 utilizando una prueba de suma de rangos de Wilcoxon de dos caras.

Datos fuente

En las formas de onda representativas del sujeto A (Fig. 7d-f), el caso de mayor capacidad de respuesta como se ve en la Fig. 3c-e, la ventilación asistida por actuador no solo se parece más a la respiración espontánea, sino que también aumenta todos los formas de onda de presión La ventilación asistida por actuador genera más cambios negativos en la presión pleural, mayores aumentos en la presión abdominal y, en última instancia, mayores aumentos en la presión transdiafragmática por respiración.

Una técnica gráfica utilizada para medir el trabajo respiratorio (WOB) es el diagrama de Campbell, que hace referencia a la presión pleural con el volumen pulmonar. Usando los datos de presión y volumen del sujeto A, generamos los bucles de presión-volumen (PV) de un diagrama de Campbell (Fig. 7g). El WOB se calcula a partir de este bucle de PV como el área interna entre el borde inspiratorio del bucle y la distensibilidad pasiva de la pared torácica derivada de los datos de PV de la ventilación mecánica. El WOB normal es de 0,35 a 0,7 J l−1 (refs. 22, 32, 33). Durante la respiración espontánea atenuada, el WOB del sujeto es de 0,10 J l−1. Durante la ventilación asistida por actuador, el sistema de asistencia comparte el WOB y aumenta el WOB promedio total a 0,17 J l−1, un aumento del 66 %.

Hemos utilizado actuadores robóticos blandos neumáticos para apoyar y aumentar la respiración, lo que demuestra un aumento agudo de las métricas fisiológicas de la respiración y la viabilidad como dispositivo de prueba de concepto. Un conjunto de dos PAM de estilo McKibben implantados quirúrgicamente por encima del diafragma puede proporcionar soporte mecánico al diafragma en un modelo animal grande de insuficiencia respiratoria. Caracterizamos minuciosamente las propiedades mecánicas in vitro del dispositivo e investigamos sus interacciones con el sistema respiratorio y el sujeto, utilizando métricas multimodales para evaluar la función respiratoria (en particular, volumen tidal y flujo inspiratorio), biomecánica (presiones de cavidad, WOB), movimiento (ultrasonografía y fluoroscopia) e intercambio gaseoso (ABG).

El sistema de asistencia de diafragma generó un aumento sustancial en la función respiratoria, medida a través del flujo inspiratorio máximo (una métrica directa de la función inspiratoria) y el volumen tidal y la ventilación por minuto (métricas de ventilación), en nuestro sujeto más receptivo. El sujeto A tuvo el cambio más alto en la presión inspiratoria máxima, el volumen corriente y la ventilación por minuto; el gran aumento correspondiente en la presión inspiratoria máxima indica que los aumentos en el volumen y la ventilación por minuto se deben específicamente a los actuadores robóticos blandos que aumentan la función inspiratoria del diafragma. La capacidad de respuesta al sistema varió entre los sujetos.

La variación en la capacidad de respuesta probablemente depende de una combinación de muchos factores. Un factor es el nivel de línea de base respiratoria conservada. La débil respuesta en el sujeto con una ventilación por minuto normalizada por peso conservada relativamente alta (sujeto E) sugiere que el sistema de asistencia puede tener un aumento débil o incluso un efecto disruptivo en casos de función diafragmática bien conservada. Otros factores potenciales incluyen la colocación precisa del actuador, el ajuste del actuador y las variaciones anatómicas.

Mostramos que la sincronización con el esfuerzo respiratorio nativo es un elemento de diseño crítico en nuestro sistema. La activación síncrona es clave para formas de onda respiratorias y volúmenes corrientes consistentes y de baja variación. Al igual que en la ventilación mecánica estándar, la activación fuera de ciclo de los actuadores puede provocar una interferencia destructiva con el esfuerzo respiratorio subyacente, lo que da como resultado un aumento deficiente y un equilibrio ácido-base sanguíneo deficiente. Al evaluar el efecto de la sincronización en la capacidad del sistema para mantener un intercambio de gases adecuado, demostramos que, a pesar de generar un rango similar de volúmenes tidales, la actuación independiente condujo a la incapacidad de mantener niveles adecuados de pCO2 y resultó en acidosis respiratoria. Por el contrario, en dos pruebas de activación bien sincronizada, observamos cierta capacidad del dispositivo para mantener y recuperar los niveles de referencia de pCO2.

El sistema de control utilizado en este estudio fue un sistema de primera generación simple pero efectivo con muchas direcciones de mejora. La sincronización se desencadenó a partir del flujo de las vías respiratorias, que también es la métrica utilizada por las opciones de soporte ventilatorio clínico estándar de oro para la activación, pero el flujo también es la señal más descendente en el acoplamiento neuroventilador. La naturaleza descendente de la señal es una fuente potencial de retrasos y asincronía34. Para lograr una asistencia constante de respiración a respiración, la sincronización debe optimizarse para la alineación que maximiza la interferencia constructiva. El sistema se basó en un conjunto de umbral valorado manualmente para los datos del sensor de flujo. Está diseñado para activarse al comienzo de un esfuerzo de flujo inspiratorio, que está relacionado con V0. Sin embargo, la naturaleza manual del sistema significaba que si el umbral se establecía demasiado bajo, el ruido en la señal de flujo podría causar una activación preventiva o falsa (como lo demuestran los valores negativos para P0-V0). Nuestro análisis de alineación revela dos consideraciones importantes para mejorar hacia este objetivo. La primera consideración es que la influencia de la alineación cambia con el grado de preservación de la función respiratoria, como se ve en la diferencia de resultados entre el nervio frénico intacto y el cortado. Cuando se corta el nervio frénico, todo el movimiento del diafragma está gobernado por los actuadores, y la actuación desalineada con el esfuerzo respiratorio nativo restante (expansión de la caja torácica) da como resultado una interferencia destructiva más importante. Sin embargo, cuando el nervio frénico está intacto, el movimiento neto del diafragma resulta de una combinación de la función del diafragma nativo y el efecto de los actuadores, porque los actuadores solo operan a lo largo de 2 líneas discretas en el diafragma. La contracción del resto del movimiento del diafragma nativo todavía está sincronizada con el movimiento de la caja torácica, por lo que los efectos de la desalineación son menos evidentes. Esto implica que los parámetros de alineación óptimos pueden ser diferentes para diferentes estados de enfermedad y el sistema de control deberá ser dinámico y adaptable a los cambios en la función respiratoria, incluso dentro del mismo paciente. La segunda consideración es que la relación de la curva de actuación con el comienzo de la espiración (Vpk) es más influyente que la relación con el comienzo de la inspiración (V0). Esto implica que un sistema actualizado debería activarse a partir de una señal relacionada con la expiración en lugar del comienzo de la inspiración. Algunas señales neuromusculares, como la actividad eléctrica del diafragma (Edi), contienen información detallada sobre los tiempos tanto de inspiración como de espiración35,36. La amplitud de Edi también es proporcional al impulso neural, así como al grado de contracción del músculo diafragmático, lo que abre la posibilidad de un control adaptativo. La activación de Edi medida a nivel esofágico a través de un tubo de alimentación37 puede estar justificada para mejorar la ventilación mecánica. Este método, conocido como asistencia ventilatoria ajustada neuralmente, está disponible en el entorno clínico con ventilación mecánica y puede mejorar el destete respiratorio de pacientes que presentan dificultades para el destete36. El mismo principio podría aplicarse a nuestro sistema de asistencia por diafragma; el uso de una señal más ascendente con mayor información sobre el esfuerzo respiratorio nativo permitiría un sistema de control más robusto.

En general, mostramos que la estrategia para aumentar la función nativa del diafragma con robótica blanda actúa como una forma de ventilación con presión negativa al impulsar la ventilación mediante la generación de una presión negativa en la cavidad torácica. Nuestro sistema de asistencia de diafragma es biomecánicamente similar al de la respiración espontánea, compartiendo una parte sustancial del trabajo de respiración en nuestro sujeto con mejor respuesta. Al funcionar como un dispositivo de asistencia, en lugar de hacerse cargo por completo de la respiración, nuestro sistema tiene el potencial de ser compatible con el uso voluntario del diafragma. Maniobras como respiraciones profundas voluntarias o beber con una pajilla, habilidades relacionadas con la autonomía y la calidad de vida del paciente, se pueden preservar con esta estrategia de ventilador implantable. Además, a diferencia de los modos actuales de ventilación mecánica, la recapitulación de la biomecánica nativa, como se muestra con este sistema, puede evitar los efectos nocivos que surgen como consecuencia del uso de ventilación con presión positiva, como barotrauma38,39 o cambios hemodinámicos en pacientes con patologías cardíacas40,41.

En este estudio, demostramos el trabajo fundamental hacia un ventilador implantable robótico suave. Desde el punto de vista de la traducción, hay muchos obstáculos que superar entre el estado de prueba de concepto que se presenta aquí y el sistema previsto en última instancia, y los analizamos en el texto siguiente.

Dado que vimos una capacidad de respuesta variable al dispositivo entre sujetos, se necesitan estudios adicionales para comprender qué factores en el diseño e implantación del sistema pueden replicar una alta capacidad de respuesta. Nuestro sistema podía generar el extremo inferior de las ventilaciones por minuto aceptables, pero dependía de frecuencias respiratorias altas para hacerlo. Dada la presencia de espacio muerto, los volúmenes corrientes bajos dan como resultado una ventilación alveolar menor que si se lograra la misma ventilación por minuto con volúmenes corrientes más altos y una frecuencia respiratoria más baja. Un objetivo central del sistema de próxima generación es mejorar aún más el aumento del volumen corriente, lo que deberá lograrse mediante el diseño del actuador y el desarrollo del sistema de control.

Aquí usamos el clásico actuador McKibben; un tipo de actuador más específico para la aplicación o personalizado puede permitir mayores aumentos en los volúmenes corrientes en el trabajo futuro. Otros factores en el diseño del actuador, como el número, la disposición y el posicionamiento de los actuadores, también serán críticos. Demostramos la capacidad de ajuste de la asistencia mediante el control de la presurización, pero un diseño actualizado requerirá una caracterización más precisa. La sincronización es fundamental para el rendimiento del dispositivo y, por lo tanto, el trabajo futuro radica en construir un sistema de control de próxima generación; esto incluye la creación de un sistema que sea consciente del comienzo de la espiración en lugar de la inspiración, un sistema de control automatizado que elimine el error de la titulación manual y una mayor investigación de las curvas de actuación dinámica. Un sistema de control de próxima generación ideal debería apuntar a activarse a partir de una señal neuronal más ascendente, como la actividad eléctrica del diafragma, para proporcionar una señal anterior que permita que un sistema de control avanzado optimice la sincronización, eliminando retrasos y asincronías. La activación neuronal a través de electrodos implantados también desataría el sistema actual de la instrumentación de flujo, liberando al paciente de intervenciones en la boca o la tráquea. Para realizar completamente la liberación de máquinas voluminosas, como en los ventiladores mecánicos estándar, los componentes externos que controlan y alimentan el sistema requieren miniaturización. El trabajo futuro tendrá como objetivo eventualmente miniaturizar el sistema a la escala de una mochila pequeña, una que el paciente pueda usar o sujetar a un cinturón o una silla de ruedas eléctrica. El proceso de miniaturización y portabilidad ha demostrado ser posible en dispositivos complejos similares, como dispositivos de asistencia ventricular (por ejemplo, Thoratec HeartMate III) o corazones artificiales totales (por ejemplo, Syncardia TAH, Carmat Aeson)42,43,44, 45.

Previendo la traducción al campo clínico, las siguientes consideraciones podrían ayudar a optimizar la gestión y allanar el camino para la aplicación humana. Las enfermedades que conducen a la disfunción diafragmática crónica son numerosas y presentan fisiopatologías muy diferentes. Por lo tanto, se necesita de manera crítica una comprensión profunda de la patología subyacente, así como de su especificidad, para ayudar a optimizar el manejo y anticipar las complicaciones46. Además, será necesario definir claramente la selección y la indicación de los pacientes para seleccionar a los pacientes que más se beneficiarán de esta terapia. Aquí presentamos una estrategia mecánica generalizada para el soporte del diafragma, pero los parámetros del diseño del actuador o el control de la actuación deberán optimizarse y especializarse en función de las necesidades de una patología determinada, así como de la anatomía individual del paciente.

Debido a la complejidad del procedimiento, se requiere un equipo multidisciplinario altamente capacitado en cirugía torácica avanzada para adquirir experiencia y desarrollar esta tecnología, idealmente en un centro de alto volumen47. Se requiere una mejora tecnológica para proporcionar el enfoque de implantación menos invasivo. En este sentido, una vía toracoscópica podría ser beneficiosa y será objeto de trabajos futuros. Dada la naturaleza invasiva de los dispositivos implantables, el sistema de asistencia de diafragma está dirigido a pacientes con dependencia crónica a permanente del ventilador. Reconocemos que la cirugía en pacientes que sufren una disfunción diafragmática grave que causa insuficiencia respiratoria puede conllevar una alta morbilidad y mortalidad. Las complicaciones perioperatorias pueden ser numerosas; uno de los más temidos es el empeoramiento del estado pulmonar, que por sí mismo puede precipitar la necesidad de ventilación a largo plazo48. Sin embargo, está bien demostrado que la cirugía torácica compleja es factible incluso en pacientes muy frágiles. El trasplante de pulmón por enfermedad respiratoria terminal49 es uno de los ejemplos más llamativos. Por lo tanto, la cirugía aún podría considerarse en una población objetivo adecuada que en última instancia se beneficiaría de este aumento mecánico de la función del diafragma, como una variedad de trastornos neuromusculares. El concepto de asistencia diafragmática es en sí mismo un medio para prevenir futuras complicaciones de la insuficiencia respiratoria crónica y preservar aspectos clave de la calidad de vida, como el habla y la movilidad.

Debido al enfoque en la viabilidad, reconocemos que existen limitaciones en estos estudios agudos desde el punto de vista de la aprobación regulatoria y la traducción clínica. No estudiamos la biocompatibilidad del dispositivo o el funcionamiento del dispositivo a largo plazo. El dispositivo se construyó a partir de tipos de polímeros que ya se utilizan en dispositivos médicos establecidos50,51,52,53, como poli(tereftalato de etileno) (PET) y poliuretanos (Información complementaria). Debido a que el dispositivo se enfoca en la interacción mecánica, a diferencia de las interacciones bioquímicas con el cuerpo, los materiales utilizados en el dispositivo pueden sustituirse fácilmente con materiales aprobados por la normativa en iteraciones futuras. Con un rendimiento y una estabilidad mejorados, los futuros estudios a largo plazo deberán investigar los efectos a largo plazo del sistema, incluida la remodelación de tejidos y la capacidad de proporcionar soporte respiratorio a tiempo completo.

La tecnología requiere más avances en los volúmenes corrientes netos que puede generar antes de que pueda igualar completamente la capacidad de ventilación de un ventilador mecánico actual. Visualizamos el mayor potencial de traducción de esta tecnología cuando se combina con el desarrollo de fuentes de energía neumática más pequeñas y portátiles54,55 a medida que avanza el campo de la robótica blanda. Con la integración de una bomba portátil y un sistema de control, la tecnología podría proporcionar un nivel adicional de autonomía del paciente a través de una mayor movilidad. Creemos que con un diseño optimizado, la tecnología puede proporcionar una tecnología de ventilación radicalmente diferente que preserva las métricas clave de la calidad de vida de las personas con insuficiencia respiratoria mecánica en etapa terminal.

Había dos objetivos principales de nuestro estudio. Primero, buscamos demostrar la capacidad de prueba de concepto para aumentar la ventilación a través de actuadores robóticos blandos implantados en un modelo animal de debilidad de los músculos respiratorios. Para evaluar las métricas de ventilación, medimos el flujo y el volumen espirométricos. En segundo lugar, nuestro objetivo fue demostrar que esta estrategia robótica suave replica más biomecánica respiratoria nativa que la ventilación mecánica estándar. Para evaluar la biomecánica respiratoria, evaluamos los datos de presión respiratoria junto con los datos de espirometría.

Para evaluar el rendimiento del sistema en condiciones variables dentro de un solo animal, se realizaron una serie de desafíos respiratorios. Antes del primero y entre los desafíos respiratorios subsiguientes, se utilizó ventilación mecánica con control de volumen operada a través del ventilador Drager Tiro (Drägerwerk) de la instalación para mantener las necesidades de ventilación del animal y recuperarse de los desafíos respiratorios si fuera necesario. Se tomaron medidas de los gases en sangre arterial para validar el estado respiratorio inicial normal antes de cada desafío. Cada desafío respiratorio se inició cambiando el ventilador a un modo de ventilación manual. Se recopilaron datos para una combinación de ventilación no asistida y ventilación asistida por actuador. Se monitorizaron los signos vitales y el estado respiratorio. Para experimentos con pruebas ininterrumpidas, se recolectaron ABG a intervalos de 2 o 5 minutos durante el desafío.

Los actuadores eran una versión modificada de los actuadores PAM descritos anteriormente7,9. Específicamente, los músculos artificiales neumáticos McKibben se fabricaron de acuerdo con el protocolo detallado en Métodos complementarios. Las dimensiones del actuador se seleccionaron para adaptarse a las necesidades anatómicas de los cerdos de 30 a 40 kg. Se componen de una vejiga de elastómero termoplástico (Stretchlon 200, FibreGlast), un tubo de poliuretano termoplástico (tubo de 1/8 de pulgada, 5648K226, McMaster) y una malla trenzada expandible (PTO0.25BK, TechFlex). Antes del uso in vivo, los actuadores se sometieron a pruebas de fatiga a una presurización de 20 psi durante >1000 ciclos en la mesa de trabajo. La caracterización mecánica se realizó en un sistema de ensayo universal Instron 5499 (Instron).

La caracterización del actuador se realizó tanto in vitro como in vivo. Para la caracterización in vitro, el rendimiento del actuador se midió mediante pruebas Instron. Se realizaron ensayos de tracción clásicos para medir la fuerza contráctil. Se usó una configuración de curva de flexión modificada (Fig. 5 complementaria) para medir la fuerza perpendicular aplicada al diafragma a través del acortamiento de la longitud del arco. Para la caracterización in vivo, se evaluó el rendimiento del sistema de asistencia de diafragma a través del desplazamiento del diafragma (a través de ultrasonografía) y las métricas funcionales (volumen corriente, diagrama de Campbell) (Datos extendidos Figs. 1 y 2). Se ingresaron diferentes formas y niveles de presurización en el actuador (datos extendidos, figuras 1 y 2) y se midió el comportamiento resultante. Se pueden encontrar más detalles en Información complementaria.

Todos los estudios se realizaron de acuerdo con el protocolo no. 19-05-3907 aprobado por la política del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) del Boston Children's Hospital (BCH).

Los procedimientos se llevaron a cabo en el Boston Children's Hospital de acuerdo con BCH IACUC bajo el protocolo no. 19-05-3907 y MIT IACUC bajo el protocolo no. 0118-006-21. Las revisiones del protocolo se realizaron de acuerdo con los estándares descritos en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio del Consejo Nacional de Investigación y la Garantía de Bienestar Animal del BCH.

Los cerdos Yorkshire hembra (30–40 kg) se obtuvieron de Parson's Farm (Hadley, MA, EE. UU.). Usamos un total de 12 cerdos durante el desarrollo y las pruebas de nuestro sistema, y ​​presentamos datos de 9 cerdos en el manuscrito. Se utilizaron diferentes subconjuntos de sujetos para las investigaciones experimentales informadas; no todos los sujetos se utilizaron en todas las investigaciones experimentales. Los animales se aclimataron y cuidaron de acuerdo con los protocolos estándar de las instalaciones. Cada experimento se llevó a cabo bajo anestesia con isoflurano al 2-3 %, ajustada a cada animal para mantener un plano anestésico estable. La anestesia y la ventilación mecánica se controlaron a través del ventilador Drager Tiro de la instalación (Drägerwerk). Los signos vitales se controlaron a través de un monitor SurgiVet (Smiths Medical). Después de completar el estudio y adquirir los datos, los animales fueron sacrificados utilizando la solución Fatal-Plus (Vortech Pharmaceuticals) a una dosis de 110 mg kg−1 de peso corporal.

Después de la inducción de la anestesia, el animal fue intubado y colocado en ventilación mecánica. Se colocó un catéter de electrocardiograma transesofágico para monitorear la frecuencia cardíaca. Se colocaron una vaina arterial carotídea y una línea venosa yugular utilizando la técnica de corte para monitorear las presiones venosa central y sistémica de los animales, respectivamente. Se colocaron dos balones, uno en el esófago y otro en el estómago, para monitorear la presión. Se colocó una sonda de Foley para el control de la diuresis.

Posteriormente, se accedió a la cavidad torácica a través de una esternotomía media. A continuación, abrimos ambas cavidades pleurales y colocamos un actuador suave a lo largo de la curvatura del diafragma en cada cavidad. La porción anterior se unió al esternón y la unión posterior se hizo a la costilla posterior más baja en la posición más medial que se puede lograr sin interrumpir la región de las principales arterias y venas, el esófago y la columna vertebral. Para hacer esto, pasamos cada actuador posteriormente en el espacio intercostal más bajo hacia el exterior de la cavidad torácica y lo fijamos a la piel usando suturas. Luego fijamos el otro extremo al esternón mediante suturas y pasamos las líneas de actuación por una abertura separada a través de la piel. A continuación, aproximamos el esternón con alambres esternales y cerramos las capas subcutáneas y la piel por capas con puntos de sutura. Después de que se cerró la esternotomía, la presión negativa en la cavidad torácica se restauró a través de un tubo torácico y los desafíos respiratorios se realizaron con el tórax cerrado.

Para simular diferentes niveles de funciones respiratorias, se utilizaron dos modelos animales de debilidad de los músculos respiratorios. El primer método se basó en los efectos depresivos respiratorios del isoflurano. Los niveles de isoflurano se mantuvieron entre el 2% y el 3% y se ajustaron a un plano estable de anestesia mientras se mantenía un nivel bajo pero distinto de cero de respiración espontánea durante los desafíos respiratorios. El segundo método modeló la parálisis del diafragma cortando mecánicamente los nervios frénicos izquierdo y derecho. Este modelo todavía se llevó a cabo bajo la configuración del isoflurano y, por lo tanto, combina los efectos del isoflurano y el nervio frénico cortado, y representa un modelo más grave de debilidad respiratoria.

Los sensores biomédicos y los datos de instrumentación se ingresaron en un sistema de adquisición de datos de alto rendimiento de la serie PowerLab 35 (PL3516, ADInstruments) con una frecuencia de muestreo de 1000 Hz para todos los canales. Durante los experimentos, los datos se monitorearon en vivo a través del software LabChart (ADInstruments). Después de los experimentos, los datos se exportaron y procesaron en MATLAB (MathWorks).

Se colocó un espirómetro analógico (Gas Flow Sensor, ES Systems) en línea entre el tubo en Y del ventilador y el tubo endotraqueal. Los datos analógicos se ingresaron en PowerLab. Los datos se convirtieron de flujo másico a flujo volumétrico de acuerdo con las especificaciones del fabricante.

La presión pleural y la presión abdominal se midieron a través de catéteres con balón esofágico (Cooper Surgical) colocados en el esófago y el estómago, respectivamente, cada uno conectado a un transductor de presión (PRESS-S-000, PendoTech).

Los datos de presión respiratoria se normalizaron en el procesamiento posterior de MATLAB. Para un segmento de interés determinado, el promedio de la lectura de presión en los límites de la respiración se estableció en cero para permitir que el análisis mostrara el cambio de presión en el transcurso de una respiración.

Se utilizó la ecografía, un método de obtención de imágenes no invasivo y no ionizante, para investigar las interacciones del dispositivo con el diafragma. La ecografía se puede utilizar para evaluar el desplazamiento y la disfunción del diafragma25. Más precisamente, permite la visualización bidimensional directa del diafragma, lo que permite la cuantificación de su movimiento y función, y sirve como una herramienta ideal para evaluar la interacción del dispositivo con el diafragma. Se utilizó un equipo de ecografía Philips iE33 (Philips Healthcare) con el transductor X7-2 (Philips Healthcare). Se obtuvo una imagen bidimensional (el llamado modo B, Brillo) del diafragma y el dispositivo colocando la sonda en el espacio subcostal derecho, apuntando en dirección craneal. Para cuantificar el movimiento del dispositivo y el diafragma, se utilizó el modo M.

Nuestro grupo ha construido un sistema de control electroneumático personalizado que utiliza válvulas y reguladores de presión electroneumáticos (SMC Pneumatics, SMC) controlados por un software personalizado descrito en la ref. 56. El software está diseñado para permitir la entrada de formas de onda de presión personalizadas. El sistema de control puede generar una forma de onda deseada a través de una entrada analógica a los reguladores electroneumáticos. La presión pico nominal para todas las formas de onda fue de 20 psi. Los reguladores también emiten una señal analógica de la forma de onda de presión real; estos datos se ingresaron en el sistema PowerLab.

El sistema de control personalizado puede generar un ajuste de temporización manual a una frecuencia de actuación que se inicia mediante la entrada del usuario. Este tiempo establecido inicia la forma de onda de presión personalizada programada en el sistema y es independiente de la respiración nativa del sujeto.

Para implementar la sincronización en nuestro sistema, utilizamos el complemento de salida de respuesta rápida para LabChart (ADInstruments). Los datos de flujo de espirometría analógica se utilizaron como canal de entrada. Los ajustes de voltaje e histéresis se titularon manualmente entre un rango de voltaje equivalente a 0,01 l s−1 a 0,07 l s−1 y un rango de histéresis de 2 a 5 % durante cada prueba respiratoria para lograr una sincronización cualitativamente buena, como se reconoce visualmente por la homogeneidad de los valores reales. -Formas de onda de flujo de tiempo y volumen. El canal de salida digital del sistema PowerLab se usó para enviar un pulso de activación a un canal de entrada digital en el microcontrolador del sistema de control personalizado descrito anteriormente.

Las pruebas estadísticas se realizaron como se describe en los pies de figura respectivos para las Figs. 3, 4 y 7 y datos extendidos Figs. 1 y 2. Para las Figs. 3c, d y 7a–c, se realizaron análisis de suma de rangos de Wilcoxon de dos caras en MATLAB (MathWorks) a través de la función 'ranksum'. La Fig. 4e,f representa dos conjuntos de pruebas estadísticas. Se realizó una prueba t de Welch bilateral sin asumir varianzas iguales para comparar las medias de las poblaciones a través de la función 'ttest2' en MATLAB con una especificación de tipo de varianza 'desigual'. Además, se realizó una prueba F de dos muestras para varianzas iguales para comparar y confirmar varianzas desiguales a través de la función 'vartest2' en MATLAB. Para datos extendidos Figs. 1 y 2, se realizaron pruebas t bilaterales a través de la función 'ttest2' en MATLAB. La significancia denotada en cifras es *P < 0.001, a menos que se proporcione un valor de P exacto.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los principales datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y su información complementaria. Los datos adicionales están disponibles del autor correspondiente a petición. Los datos fuente para las cifras se proporcionan con este documento.

Los códigos MATLAB personalizados utilizados en este estudio están disponibles en https://github.com/RocheLab/ImplantableVentilator.

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Descargar referencias

LH divulga el apoyo a la investigación descrita en este estudio del CIHR Skin Research Training Center (201710DFS) y la Muscular Dystrophy Association (577961). LH, MYS, MS, DQM y ETR divulgan el apoyo para la publicación de este estudio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería (NIBIB), subvención R21-EB028414-01A1. JB revela el apoyo de la Fundación SICPA y el fondo de mejora del hospital universitario de Lausana. DQM reconoce la Beca SMA2 Brown, Instituto de Tecnología de Massachusetts. ETR divulga el apoyo de la subvención 1847541 de la Fundación Nacional de Ciencias (NSF).

Programa Harvard-MIT en Ciencias y Tecnología de la Salud, Instituto Tecnológico de Massachusetts, Cambridge, MA, EE. UU.

lucy hu

Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas, Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, MA, EE. UU.

Lucy Hu, Jean Bonnemain, Manisha Singh y Ellen T. Roche

Departamento de Medicina de Cuidados Intensivos para Adultos, Hospital Universitario de Lausana y Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

Juan Bonnemain

Departamento de Cirugía Cardíaca, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, EE. UU.

Mossab Y. Saeed y Nikolay V. Vasilyev

Departamento de Ingeniería Mecánica, Instituto Tecnológico de Massachusetts, Cambridge, MA, EE. UU.

Diego Quevedo Moreno & Ellen T. Roche

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LH y ETR concibieron la hipótesis. LH, ETR, JB y NVV diseñaron el experimento. LH, JB, MYS, MS y DQM realizaron los experimentos. LH, JB, MS y ETR analizaron los resultados. LH, JB, MS y ETR escribieron el manuscrito.

Correspondencia a Ellen T. Roche.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Biomedical Engineering agradece a Arianna Menciassi y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Las formas de onda de entrada de una forma (a) curva, (b) cuadrada y (c) triangular se pueden programar en el sistema de control personalizado. La presión de salida efectiva del regulador electroneumático para la actuación de los impulsores de forma (d) curva, (e) cuadrada y (f) triangular. Las fuerzas de actuación de PAM se caracterizaron para diferentes formas de onda in vitro en una configuración de prueba de tracción clásica de Instron (g, h, i) y nuestra configuración de prueba de flexión modificada (j, k, l) (representada en la Fig. 5 complementaria). Las formas de onda de entrada de una forma (m) curva, (n) cuadrada y (o) triangular generan diferentes formas de desplazamiento del diafragma como se visualiza a través del ultrasonido en modo M. p, Desplazamiento medio del diafragma desde (m,n,o). q, Volumen tidal promedio y (r) diagrama respiratorio de Campbell que traza los bucles de presión-volumen pleural para respiraciones representativas de diferentes formas de onda. (mr) representan una réplica biológica. En (q), el gráfico de barras muestra la media, las barras de error ±sd, *p < 0,001 utilizando una prueba t de dos caras. Cada punto gris representa una réplica técnica (14–15 respiraciones por barra).

Datos fuente

El perfil de presión del actuador para una forma de onda curva escalada para tener una presión nominal máxima de (a) 5 psi, (b) 10 psi, (c) 15 psi, (d) 20 psi. El pico forzado generado por diferentes niveles de actuación se caracterizó in vitro en una (e) configuración de prueba de tracción clásica de Instron y (f) nuestra configuración de prueba de flexión modificada (representada en la Fig. 5 complementaria). Desplazamiento del diafragma generado por actuaciones de (g) 5 psi, (h) 10 psi, (i) 15 psi, (j) 20 psi visualizado mediante ultrasonido en modo M. (k) El desplazamiento promedio del diafragma por respiración de un sujeto de muestra a través de ultrasonido en modo M. (l) Volumen tidal logrado a través de diferentes niveles de presurización de un sujeto de muestra. La significación se indica mediante valores de p utilizando una prueba t de dos colas. Las barras de error muestran ±sd Cada punto gris representa una réplica técnica (6–15 respiraciones por nivel de presurización). (m) Diagrama de Campbell respiratorio que traza los bucles de presión-volumen pleural para respiraciones representativas de diferentes niveles de actuación. (gm) representan una réplica biológica.

Datos fuente

Figuras complementarias, notas, métodos, tablas y referencias.

Video fluoroscópico in vivo (vistas sagital y coronal) que muestra la actuación de los PAM.

Los datos fuente estadísticos para las Figs. 3–7 y datos extendidos Figs. 1 y 2

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Reimpresiones y permisos

Hu, L., Bonnemain, J., Saeed, MY et al. Un ventilador robótico suave implantable aumenta la inspiración en un modelo porcino de insuficiencia respiratoria. Nat. biomedicina Inglés 7, 110–123 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00971-6

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Recibido: 17 diciembre 2021

Aceptado: 26 de octubre de 2022

Publicado: 12 diciembre 2022

Fecha de emisión: febrero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-022-00971-6

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